劑泰醫藥CEO賴才達：人人都做新葯分子，我們為什麼去做製劑平臺？

十一年前，張小龍找來10個開發員，在一間封閉開發的辦公室（被稱為「小黑屋」），開始沒日沒夜的開發微信；那一年，新浪成為了極少數主營業務轉型成功的網際網路企業，新浪微博使用者基礎在一年時間就擴大了25倍之多。

從今天的成效來看，微信、新浪微博、小米、美團、陌陌等所有勇於選擇的創業者，在那一年都抓了最好的時代，收穫了自己的成功。

如今，同樣的故事或許正在生物製藥行業上演。

近期，雷鋒網《醫健AI掘金志》以「AI製藥·下一個現象級賽道」為主題，邀請了百圖生科、劑泰醫藥(METiS)、未知君、望石智慧、英矽智慧、星藥科技等六家先鋒企業，進行了一場線上雲峰會分享。

此前，我們陸續推出五位嘉賓的演講精編：《百圖生科科學顧問高欣》；《未知君首席生信科學家胡函》；《望石智慧高階演算法專家周文彪》；《英矽智慧首席科學官任峰》；《星藥科技CEO李成濤》，感興趣的讀者可以拓展閱讀。

我們希望，通過見證這些最勇敢的創業者，能夠見證一個新賽道的崛起與未來。

作為該系列的最後一篇演講內容，劑泰醫藥CEO賴才達圍繞新葯製劑開發談了很多自己的心得體會。

METiS 劑泰醫藥由AI藥物晶型研發公司晶泰科技孵化而來，公司繼承了晶泰科技的 AI 實力，並選擇聚焦於藥物遞送、製劑研發賽道，是全球首家以 AI 驅動的藥物製劑開發初創公司。

其可以為生物製藥公司提供製劑開發和優化服務，同時也會基於其專有的高通量 AI 製劑平臺搭建制劑新葯管線等。

他表示，現在越來越多新葯分子面臨製劑開發困難。

首先90%小分子本身就面臨藥物動力學問題，例如通透性差、溶解度差等現象，這都對最後成藥性造成極大影響。

其次就是新型態藥物(New Modalities)，例如核酸藥物的靶向遞送，這更加考驗材料和製劑優化方式。

開發者希望知道大分子結構和不同輔料、納米材料如何互動作用，在不同生理微環境下條件，有什麼樣物理和動力學性質差異。

但迄今為止，基本沒有一個特別好的演算法可以連線，微觀尺度分子及製劑互動作用和宏觀尺度藥物動力學性質。

傳統的製劑開發手段，更像是手藝活，非常仰賴專家經驗法則，專家依據分子預測其性質，做簡單試錯，能夠搜尋空間非常有限。

所以更需要AI來驅動新葯製劑開發，幫助瞭解藥物遞送本質以及原理和性質，進一步大幅提升藥物開發效率，提升傳統制劑開發手段。

在此背景下，劑泰醫藥推出了AI驅動製劑開發平臺AiTEM，其中包含可生成處方及工藝的大資料高通量藥物遞送及製劑平臺，以及以分子模擬及人工智慧預測藥物物理及動力學性質的計算平臺。

依託該平臺，劑泰在成立不到一年情況下，就相繼獲得華海藥業、博騰醫藥兩家知名上市藥企的合作支援。今年以來劑泰醫藥已經累計完成了三輪融資，其中不乏紅杉資本中國、五源資本（原晨興資本）等知名 VC。

以下為賴才達演講內容，《醫健AI掘金志》做了不改變原意的整理和編輯：

大家好，我是METiS劑泰醫藥CEO賴才達，非常高興分享我們的項目。

METiS致力於AI驅動新葯製劑開發，尤其是drug delivery（藥物遞送）環節。

我們的願景是致力於成為新葯遞送的設計師，其中主要包含以下三點：

通過提高BA、穩定性來提升大、小分子成藥性；

改善藥物釋放控制，得到更好藥物效果；

通過新葯遞送系統，設計臨床差異化製劑新葯，也就是505b2二類新葯。

公司最早由美國工程院院士創立技術構想，並由晶泰科技孵化演算法基礎；

我們的目標是把高通量平臺產生的資料結合演算法，去計算一個分子與成千上萬個分子之間的互動作用，最終把微觀尺度資訊和宏觀尺度的物理動力學性質關聯在一起。

通過這樣的構想，我們完成了全世界第一個AI驅動新葯製劑以及藥物遞送開發平臺構建。

目前，該平臺已經推動幾種藥物開發，從去年底開始到現在，已經開發十幾個PCC項目，預計今年可以申報第一個IND，這也體現AiTEM平臺可以規模化，有效率產生臨床差異化管線。

今天主要介紹平臺技術機理，包括怎樣預測、設計、優化製劑遞送材料，此外也會結合一些案例，通過平臺講解怎樣產生臨床差異化管線。

我們一般認為藥物遞送都是在小分子環節，但目前提升藥物遞送已成為新一代藥物的核心部分。

例如PROTAC或核酸藥，這種新化學分子原件非常需要以遞送為核心手段去成藥。

此外，我們在開發平臺過程中，也發現很多傳統手段都需要革新。

傳統制劑開發手段，更像是手藝活，非常仰賴於專家經驗法則，專家依據分子預測其性質，做簡單試錯，能夠搜尋的空間非常有限。

所以在這個環節中，AI製劑設計的價值會非常大，會從綠葉輔助陪伴成為真正的核心環節。

首先第一個價值點，505b2改良型新葯開發。

目前，美國已經有很多藥企都在這方面投入，類似Reata, Recursion等公司就主要做藥物重定向、老藥新用開發。

劑泰打造的AiTEM平臺主要用於找尋老藥新用機會，滿足臨床缺陷，並進一步研究藥物PK、PD性質，在3~6個月內完成立項到藥物製劑開發（非CMC工藝開發）。

第二個價值點，新形態藥物核心環節藥物遞送，將藥物包裹在納米載體內，靶向遞送到對應組織或靶向細胞中。

例如把mRNA、Base editor等複雜分子，高效送到特定細胞裡，在這方面的材料設計，多元組份設計複雜度會大幅度提升，這也是我們的開發重點。

METiS是先從底層瞭解小分子藥物與輔料之間的互動作用，再進一步瞭解RNA、多肽、甚至抗體或蛋白等大分子與輔料之間的互動作用。

那我們是怎樣切入AI藥物遞送這一賽道的？

自己和團隊還在晶泰內部時，就發現越來越多藥物分子，像NCE、多肽，或siRNA等複雜藥物分子，都面臨劑型開發困難。

光是小分子就有90%藥物面臨藥物動力學問題，例如通透性差、溶解度差等。

這都會對成藥性造成影響。相比藥物分子篩選，醫藥行業裡面更加缺少一個更先進的藥物遞送工具。

在和很多大藥企合作的時候，他們經常上來就問我們，是否可以設計一套計算工具用在開發環節，從而實現知道分子結構之後，即可快速瞭解其在不同輔料，不同工藝條件，不同環境下有怎樣的物理跟動力學性質。

一開始我們運用傳統方法計算，例如CADD工具，試圖解釋一個分子在複雜輔料環境下，會有什麼物理性質，但並沒有得到理想結果。

看到這個痛點之後，我們又是怎樣決定出來創業的？

傳統制劑開發過去非常仰賴專家經驗，可能先是從單一材料或幾種材料結果去預測優化條件，採用試錯方式，數量非常有限，搜尋空間也非常有限。

看到這個痛點之後，結合自己這麼多年的AI學習和研發經驗，我就問自己：「既然AI可以篩選分子結構、進行疾病預測，那能不能應用到藥物遞送環節當中。」

剛開始有這個設想的時候，自己還比較緊張，因為我們看下來，光設計元件的選擇，載體參數設計，宏觀配方、處方工藝條件篩選，大概就有1010到1020以上設計空間。

在這麼大挑戰下，最開始我們就透過AI把設計空間給框出來，然後用virtual screening(虛擬篩選)方式做初篩。

初篩完之後，再到高通量試驗平臺上做迭代，迭代結果重新輸入到AI系統以進一步優化試驗，迴圈迭代試驗可以在數萬級資料空間內大幅提升專家效率。

這種底層技術可以幫助我們瞭解藥在微環境下的性質，透過這個性質再去預測，去優化，就可以解決臨床上需要面臨的問題，跨維度、跨不同物理尺度優化藥物製劑開發技術。

為什麼除了我們還沒有任何一家AI公司佈局這個方向？

其中最主要原因就是缺乏底層基礎，也就是沒有公開大資料庫做 data training，現在公開資料庫大概只有幾千例資料，很難做訓練。

而且其還缺乏CADD量子力場計算工具、沒有高通量實驗平臺等，這些先天缺陷，讓其他企業沒有辦法驅動訓練 AI學習系統。

從核心優勢角度來講，劑泰主要完成三個核心技術突破：

(1) 高通量量子化學演算法, 計算API分子與多元輔料互動作用；

(2) 高通量實驗模組，針對各個劑型模擬藥物遞送的生產工藝及生理遞送微環境；

(3) AI演算法完成虛擬篩選及優化製劑設計及組合篩選。

通過計算及高通量實驗，完成迭代式學習推薦，最終生成製劑處方，完成後續的產品開發，所以平臺是真正用數字化計算表徵藥物的遞送平臺。

通過這樣的平臺，主要可以做三件事：

第一，分子成藥性優化，通過製劑優化即工藝處方優化、提升創新分子結構本身成藥性。

第二，藥物遞送系統(DDS)方案設計，透過我們平臺設計不同DDS方案，滿足臨床缺陷。

第三，老藥新用產品開發，從立項到IND全流程開發平臺。

更具體地來說，第一個是成藥性優化過程。

對每一個劑型裡，每一個輔料進行解構，新分子進來後，和解構單元體進行量子化學計算其互動作用，以此表徵分子在該環境下的物理性質，快速篩選一個藥在新遞送條件的特徵(Features)。

本來可能要花幾個月，甚至一年去完成的複雜計算，現在只要幾分鐘到一小時就可以完成，這是底層演算法的一個重大突破。

以固體分散體為例，該劑型是透過無定形分子型態幫助藥物增溶。

在無定型狀態下，尋找高分子輔料加強藥物分子在Solid Dispersion下的穩定狀態，這樣可以避免藥物分子重新結晶，增加其溶解度，從而提高生物利用度。

其中最主要問題在於，需要知道藥物分子怎樣與各種高分子載體相互作用？

我們能夠了解最底層作用機制，在固分體裡API分子怎麼與載體互動作用，以及他們相互分佈是什麼樣子，從而預測藥物會不會穩定，溶解度或溶出速率是否會提高。

其中固分體開發往往會面臨兩個矛盾，當想提高固分體生物利用度時，需要化學勢能儘可能大，但當API過飽和度時，又會增加API重結晶的風險。

就像很多藥企在開發時遇到的困境，找到一種生物利用度很高的ASD，但在開發藥物臨床二期時，卻發現這種ASD不穩定，再重新結晶會大幅度影響開發效率跟週期。

劑泰主要依據AI和計算平臺去預測化學勢能和穩定性，虛擬篩選材料並進行處方及工藝條件優化, 解決這類矛盾，設計不同高分子與藥物組分，提升他的driving force，然後又能夠提升穩定活化能。

我們在實際反應條件裡做ASD成分優化，大家也知道這個篩選過程很艱難，運用高分子載體資料庫，選擇合適試劑，然後通過高通量訓練，構建AI模型或分子模擬進行預測。

整個過程中確實是可以找到一些非常有趣的結果，除了預測穩定性之外，甚至可以找到非常多，專家找不到的處方條件，從而幫助專家突破本來trial-and-error和靠經驗法則時的決策誤區。

以上就是我們核心的優勢，對非線性資料進行歸納整理，建立預測能力幫助輔料優化及多元輔料篩選，甚至工藝條件篩選，進而優化藥物載藥量，溶出條件，穩定性等。

從簡單液體制劑，到固體分散體，直壓，甚至更復雜微球、透皮，這種大分子利用平臺聚合物膠束/脂質納米粒等等。

在這一系列都可以從這些底層互動作用去做材料設計，甚至新材料設計來做DDS技術優化。

就像我前面介紹，DDS是未來開發新葯非常重要的一個方向，不管我們做製劑開發、還是小分子藥物遞送、mRNA藥物遞送，如果有能力破解這些底層遞送核心問題，就可以滿足專家非常難優化的這些條件。

當我們把DDS解決之後，結合老藥新用平臺，開發滿足臨床需求的產品，才是我們真正的初衷。

與505b1創新葯不一樣，505b2不需改變分子本身結構，通過改變遞送方式或適應症方向從而滿足臨床缺陷，就可以明顯提高成藥成功率。

我們希望可以快速實現立項到臨床驗證的閉環，從而實現閉環學習過程。

整個AiTEM平臺搭建基本就是從臨床開始，挖掘大量資料，找出不同適應症領域藥物開發機會，如CNS、慢性腎病、代謝性疾病、疼痛性疾病、甚至是許多腫瘤性疾病。

開發思路有兩種，

一種是跟遞送相關，例如減毒增效，提升病人依從性；

二是改變適應症，解決無藥可用的問題，從立項一路到POC，大概3~6個月就可以完成。

以抗癌的一線用藥紫杉醇為例，因為本身可溶性和成藥性問題，原研使用蓖麻油衍生物，存在一定過敏性問題。雷鋒網

我們嘗試去掉不良條件，透過簡單製劑來滿足成藥性質，實現雙倍劑量，達到減毒增效作用，最終目標是讓毒性和工藝成本都明顯降低。

通過機器學習、強化學習方法，最終篩選大概到106次到107設計空間，做全局優化，這種數量已經遠遠超過目前專家能力，在大的設計空間中找到最優條件，再做動物試驗，得到很好結果。

其實，劑泰不僅做製劑開發的效率提升，更多是透過搜尋能力提升之後，找到專家找不到的成藥機會。

我們的願景也是成為一個擁有演算法平臺+高通量試驗平臺+立項平臺+管線轉化平臺的生物科技企業。

今天非常高興介紹我們的項目，AI drug delivery是一種顛覆性技術，通過這樣手段可以初步從小分子藥佈局進行改良性新葯開發，下一步將開發具有靶向作用的核酸技術平臺，把更多好藥提供給患者。雷鋒網