注射「基因剪刀」治療罕見遺傳病，患者28天內無明顯不良反應

明敏 發自 凹非寺 量子位 報道 | 公眾號 QbitAI

只有兩種治療藥物的罕見遺傳病，現在可以用CRISPR基因編輯治療了。

最近，一項發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的研究表明：

在CRISPR基因編輯的理論基礎上，研究人員將一種特製的治療劑注入到患者體內，使其在肝臟中發揮作用。

成功讓轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性病（FTA）患者體內的有害蛋白質大幅減少。

也就是說，CRISPR基因編輯讓這種會致人死亡的疾病踩下了惡化的剎車！

這一研究成果引發了醫學界的震動。

2020年諾貝爾化學獎得主、CRISPR基因編輯技術開發人之一Jennifer A. Doudna教授就表示，這對患者而言，是一個重大的里程碑。

雖然這還只是比較前期的資料，但是它能夠證明，我們現在已經能克服CRISPR目前在臨床應用上最大的挑戰——能夠將其靶向運輸到目標位置。

2011年普利策獎得主Siddhartha Mukherjee醫生也表示：

在人體上進行CRISPR試驗後，卻沒有很大的不良反應。這為白血病的基因編輯治療提供了新的可能！

踩下疾病惡化的剎車

所以，CRISPR是怎樣被應用在人類身上的呢？

首先要了解一下它要治療的疾病——轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性病（FTA）。

這是一種會危及人生命的罕見遺傳病。

參與本次研究的患者Patrick Doherty表示，他的父親就是死於這種疾病。

之所以會患這種疾病，是因為患者體內的部分基因發生了突變。

他們體內的轉甲狀腺素蛋白 (TTR) 發生錯誤摺疊，變成了一種有害的蛋白質；這種蛋白質會主要在人體的神經和心臟上積累，導致患者出現神經性疼痛、手腳麻木和心臟病等病症。

目前，這種疾病還沒有被治癒的可能；FDA（美國食品藥品監督管理局）批准的可用於預防或延緩該疾病的藥物僅有2種。

既然是基因上發生了問題，醫學家們想到用CRISPR基因編輯技術來解決問題。

CRISPR基因編輯是利用一種名為Cas9核酸內切酶，來發現、切除、取代DNA中的特定部分。

在此理論基礎上，研究人員製出一種可以降低血清中TTR（轉甲狀腺素蛋白）濃度的體內基因編輯治療劑NTLA-2001。

他們將這種治療劑注射到人體內，使其在肝臟中發揮作用。

NTLA-2001的載體是一種脂質納米粒子（LNP）。

活性成分主要有兩種：編碼Cas9蛋白的mRNA和編碼轉甲狀腺素蛋白（TTR）的單一向導RNA（sgRNA）。

研究人員將這一藥物靜脈注射到患者身上，LNP被載脂蛋白E（ApoE）吸收，通過系統迴圈直達肝臟。

進入肝臟後，NTLA-2001會被肝臟細胞內吞，其活性成分可釋放到細胞質中。

隨後，Cas9 mRNA分子會在細胞內被翻譯，產生Cas9內切酶。

TTR特異性sgRNA與Cas9內切酶相互作用，形成Cas9-sgRNA核糖核蛋白複合物。（如上圖B）

然後Cas9-sgRNA核糖核蛋白複合物會進入細胞核，解開DNA雙鏈螺旋並進入目標基因TTR序列，從而誘導TTR序列部分的DNA裂解。

這樣一來，導致病變的基因就被成功剔除出去，也就阻止了功能性TTR蛋白的產生。（如上圖C）

這項研究中，共有6位患者接受了治療，年齡在46~64歲之間。

結果顯示，隨著注射藥物中sgRNA濃度的增加，TTR mRNA被編輯的概率明顯提高，TTR mRNA的表達率和TTR蛋白含量均明顯下降。

在單次注射藥物敲除TTR基因後28天，患者沒有出現明顯不良反應。

第28天時，0.1 mg/kg 劑量組TTR蛋白平均下降52%，0.3 mg/kg劑量組TTR平均下降87%，其中一名患者TTR水平下降96%。

而使用Patisiran藥物治療的對照組，TTR蛋白平均下降約81%。

CRISPR為醫療提供一種可能

雖然短期這項研究取得的結果非常令人興奮，但是第一作者Julian Gillmore強調，必須對患者進行更長時間的治療和監測，以確保治療的安全性。

隨著時間的推移，CRISPR是否會出現脫靶效應，還是個未知數。

目前，CRISPR已被證明對治療鐮狀細胞病和β-地中海貧血有一定幫助。

科學家們還試圖用它來治療癌症、遺傳性失明等疾病。

加州大學伯克利分校Fyodor Urnov教授表示：這項研究對於基因編輯在醫學上的應用，是一個里程碑式的存在。他非常看好基因編輯的未來。

參考連結：[1]https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2107454[2]https://www.npr.org/sections/health-shots/2021/06/26/1009817539/he-inherited-a-devastating-disease-a-crispr-gene-editing-breakthrough-stopped-it[3]https://twitter.com/DrSidMukherjee/status/1409280964619124737[4]https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/656/familial-transthyretin-amyloidosis